炎症反应与动脉粥样硬化

传统观点认为,动脉粥样硬化是大中动脉血管壁脂质沉积的结果,此概念已过时。目前推测,动脉粥样硬化是在升高的修饰型低密度脂蛋白(LDL)、自由基、微生物感染、剪切应力、高血压及吸烟等多因素作用下,毒素产生并导致上皮功能障碍,继而引发的代偿性炎症反应。炎症反应对动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定起一定作用。
　　动物模型中的炎症反应和动脉粥样硬化
　　1. 损伤性免疫反应
　　大多数有关炎症反应在粥样硬化中作用的证据都来自对载脂蛋白E(apoE)或LDL受体缺陷大鼠的研究。
　　ApoE缺陷大鼠胆固醇水平显著增高,动脉粥样硬化发展很快且伴有大动脉内广泛的脂质沉积,斑块中CD4+ T细胞浸润非常明显。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和热休克蛋白(HSP)是两种重要的自身抗原。斑块内的T细胞攻击HSP后转化为具有细胞毒性的辅助性T细胞1型,并诱导巨噬细胞产生组织因子。缺乏T细胞和B细胞的严重免疫缺陷小鼠与apoE缺陷小鼠杂交的后代,主动脉脂肪纹明显减少,但仅有T细胞的免疫缺陷小鼠与apoE缺陷小鼠杂交的后代不具有这种保护功能,这进一步表明免疫系统在动脉粥样硬化病变发展中起重要作用。
　　T细胞释放的细胞因子进一步激活动脉粥样硬化的主要效应细胞——巨噬细胞。巨噬细胞在吞噬细胞外脂质的过程中,产生组织因子、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)。巨噬细胞缺陷的apoE缺陷小鼠动脉粥样硬化病变较轻,表明巨噬细胞在动脉粥样硬化中起关键作用。
　　2. 保护性免疫反应
　　研究证实,B细胞在动脉粥样硬化发展中起保护作用。ApoE缺陷小鼠脾切除后动脉粥样硬化明显加重,脾细胞移植可使病变减轻。因此,动脉粥样硬化中的自身免疫反应是一把双刃剑,即有害又有益。
　　颈内动脉粥样硬化斑块的炎症反应
　　慢性动脉粥样硬化转化为急性期的过程非常复杂。临床研究表明,如果症状性颈动脉狭窄患者接受最好的药物治疗而不做手术,在2~3年后发生缺血性事件的危险逐渐降低,甚至与术后患者一样低,表明即使血管狭窄仍然存在,斑块不稳定的急性期也是可以逆转的。
　　人类动脉粥样硬化斑块内的T细胞和巨噬细胞浸润与动物模型相似。症状性斑块中炎症细胞浸润多于无症状斑块,提示斑块不稳定的过程有急性炎症反应参与。近期研究表明,斑块不稳定患者的免疫系统激活不仅仅局限于斑块部位,而是全身性的。超敏C反应蛋白和血清淀粉蛋白A与冠状动脉和颈内动脉狭窄患者的动脉粥样硬化进展和斑块不稳定性显著相关。
　　细胞间黏附分子1 和IL-18促进了颈内动脉狭窄管腔面T细胞和巨噬细胞的浸润。相反,抗炎细胞因子(转化生长因子β1)在稳定斑块中水平较高。
　　巨噬细胞是MMP的主要来源。MMP-9水平和活性与近期(<4周)发生脑血管事件相关,提示它有破坏颈内动脉斑块纤维帽的作用。MMP-9使弹力蛋白的降解显著增加,并能诱导斑块破裂,提示MMP-9是稳定即将破裂斑块的潜在治疗目标之一。
　　感染巨细胞病毒的apoE缺陷大鼠动脉粥样硬化病变严重。在严重动脉粥样硬化患者中,肺炎衣原体抗体、EB病毒抗体和单纯疱疹病毒2型抗体水平升高,血管内膜和中膜厚度以及颈内动脉狭窄程度均增加,表明感染因素在动脉粥样硬化的发展中可能起作用,但并不能解释动脉粥样硬化斑块向急性不稳定的转变。
　　动脉粥样硬化炎症治疗前景
　　1. 他汀类药物
　　他汀类药物可降低许多调节T细胞和巨噬细胞相互作用的重要信号的水平,使T细胞向辅助性T细胞2型转化,从而释放抗炎细胞因子。因此,他汀类药物能够预防甚至逆转炎症反应和组织损伤。他汀类药物的另一个作用是抑制MMP表达。研究表明,症状性颈动脉狭窄患者在内膜剥脱手术前服用他汀类药物,住院期间死亡率和卒中发生率降低。但该益处在无症状者中没有见到,说明他汀类药物可以使易损斑块趋于稳定。术前服用他汀类药物的患者斑块中巨噬细胞和T细胞数量减少,MMP-2表达减少,金属蛋白酶组织抑制剂增多。他汀类药物还可降低动脉粥样硬化患者的炎性标志物水平。另外,他汀类药物在卒中的一级预防中同样有效。
　　2. COX抑制物
　　在动脉粥样硬化病灶的炎症反应处有环氧合酶2(COX-2)及COX-2合成酶生成。乙酰水杨酸的抗血栓作用就是通过抑制血小板中的COX导致血栓素A2合成减少。
　　3. 血管紧张素转换酶抑制剂
　　在动脉粥样硬化动物模型中,血管紧张素转换酶抑制剂能够有效抑制斑块生长。Cipollone等发现,依贝沙坦能够减少斑块内T细胞和巨噬细胞浸润并抑制MMP活性。
　　4. 细胞因子抑制剂
　　己酮可可碱为一种肿瘤坏死因抑制剂,能通过促进IL-10合成抑制apoE缺陷小鼠的斑块形成。
　　5. MMP抑制剂
　　土霉素具有非选择性抑制MMP的作用。但对动脉粥样硬化动物模型和患者的预后无明显改善作用。